- Henderson LA
- Butoi SW
- Schulert GS
- et al.
Progresul în tratarea COVID-19 a fost substanțial pe mai multe fronturi, inclusiv vaccinuri sigure și eficiente dezvoltate rapid și diverse terapii antivirale (de exemplu, terapii cu anticorpi monoclonali, inhibitori de protează și analogi nucleozidici). Abordările antivirale sunt deosebit de eficiente la începutul infecției, dar terapiile țintite pe citokine au arătat beneficii în etapele ulterioare ale bolii, când este prezentă hiperinflamația.
Dexametazonă la pacienții internați cu COVID-19.
Cu toate acestea, această abordare în general imunosupresoare nu a fost atât de eficientă. Vizează citokinele proinflamatorii individuale (de exemplu, interleukina [IL]-1 și IL-6) a arătat un oarecare beneficiu de supraviețuire, dar, din nou, efectul a fost destul de dezamăgitor.
- Shankar-Hari M
- Bine CL
- Godolphin PJ
- et al.
,
- Kyriazopoulou E
- Poulakou G
- Milio H
- et al.
Undeva între aceste două abordări, inhibitorii Janus kinazei (JAK) perturbă semnalizarea în aval de la receptorii care leagă mai multe citokine. Diferiți inhibitori JAK cu molecule mici vizează diferite kinaze asociate cu diverși receptori de citokine, iar ruxolitinib vizează preferabil JAK1 și JAK2, care semnalizează în aval de numeroase citokine proinflamatorii, inclusiv IL-6 și interferon-γ.
- Tanaka Y
- Luo Y
- O’Shea JJ
- Nakayamada S
În The Lancet ReumatologyMeiLan Han și colegii
- Han MK
- Antila M
- nenorocitul JH
- et al.
raportează rezultatele unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu ruxolitinib pentru tratarea pacienților cu COVID-19 (RUXCOVID).
În studiul RUXCOVID, 432 de pacienți cu COVID-19 au fost repartizați aleatoriu (2:1) la ruxolitinib (5 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni) plus standard de îngrijire sau placebo plus standard de îngrijire. Obiectivul principal a fost un compus de deces și necesitatea de ventilație invazivă sau terapie intensivă până în ziua 29. 34 (12%) din 284 de pacienți tratați cu ruxolitinib și 17 (12%) din 144 de pacienți tratați cu placebo au îndeplinit obiectivul compozit (odds ratio). 0,91, IC 95% 0,48–1,73; p=0,77), dar timpul median până la recuperare a fost cu 1 zi mai rapid în grupul tratat cu ruxolitinib, deși această diferență nu a fost semnificativă statistic (raportul de risc 1,10). , 95% CI 0.89–1.36). Han și colegii săi au concluzionat că ruxolitinib nu a prezentat niciun beneficiu pentru populația generală de studiu și că este necesar un studiu clinic mai amplu pentru a arăta un potențial beneficiu în subgrupurile de pacienți cu COVID-19 care au prezentat o îmbunătățire potențială cu ruxolitinib.
- Kalil AC
- Patterson TF
- Mehta AK
- et al.
Mai puțin de 8% dintre pacienții cu COVID-19 din studiul RUXCOVID au primit remdesivir, ceea ce ar fi putut contribui la această diferență în constatări.
- Han MK
- Antila M
- nenorocitul JH
- et al.
În plus, doar puțin mai mult de jumătate dintre pacienții din studiul RUXCOVID au primit dexametazonă, care este acum standard de îngrijire pentru pacienții internați în spital cu COVID-19 și ar putea permite abordările anti-citokine să fie benefice.
- Shankar-Hari M
- Bine CL
- Godolphin PJ
- et al.
,
- Kyriazopoulou E
- Poulakou G
- Milio H
- et al.
Un alt inhibitor JAK, tofacitinib, a arătat un beneficiu de supraviețuire COVID-19 împreună cu standardul de îngrijire (89% dintre pacienți au primit glucocorticoizi).
- Guimarães PO
- Quirk D
- Furtado RH
- et al.
Astfel, inhibitorii JAK, care inhibă semnalizarea de la mai multe citokine și sunt intermediari între imunosupresia largă indusă de glucocorticoizi și abordările țintite ale citokinelor, par să aibă un rol în tratarea pacienților internați în spital cu COVID-19.
Lipsa beneficiului ruxolitinibului pentru pacienții cu COVID-19 în studiul RUXCOVID
- Han MK
- Antila M
- nenorocitul JH
- et al.
este oarecum surprinzător, având în vedere capacitatea ruxolitinibului de a beneficia o mare varietate de pacienți cu sindrom de furtună de citokine.
- Keenan C
- Nichols KE
- Albeituni S
Prin urmare, combinația de glucocorticoizi și ruxolitinib ar putea fi crucială pentru optimizarea terapiei pentru pacienții cu sindrom de furtună de citokine.
- Keenan C
- Nichols KE
- Albeituni S
În plus, deoarece caracteristicile inflamatorii optime ale COVID-19 erau relativ necunoscute la momentul studiului RUXCOVID, selecția pacienților nu a inclus caracteristici precum proteina C reactivă ridicată, hiperferitinemia sau concentrații crescute de citokine proinflamatorii, ci mai degrabă. bazat strict pe criterii clinice. Pacienții cu COVID-19 cu stări hiperinflamatorii au șanse mai mari de a beneficia de terapii anti-citokine. Interesant, ruxolitinib a scăzut nivelul IL-2RA, un marker al hiperinflamației,
- Henderson LA
- Butoi SW
- Schulert GS
- et al.
în procesul RUXCOVID.
- Henderson LA
- Butoi SW
- Schulert GS
- et al.
sunt crescute la pacienții cu COVID-19, gradul de creștere este adesea modest și numai subgrupurile de pacienți cu COVID-19 îndeplinesc criteriile tradiționale pentru sindromul furtunii de citokine. Deloc surprinzător, abordările de tratament consacrate utilizate pentru sindromul furtunii cu citokine
- Henderson LA
- Butoi SW
- Schulert GS
- et al.
înainte de pandemia SARS-CoV-2 sunt considerabil mai puțin eficiente în tratarea furtunii imperfecte de citokine asociată cu COVID-19. Deși s-au înregistrat progrese clare în atenuarea furtunii de citokine asociate cu COVID-19, prevenirea dezvoltării COVID-19 prin vaccinuri extrem de eficiente și sigure rămâne o prioritate.
Raportez granturi și taxe personale de la Sobi și taxe personale de la Novartis și Pfizer, în afara lucrării depuse.
Referințe
- 1.
În alertă pentru furtuna de citokine: imunopatologie în COVID-19.
Artrita Reumatol. 2020; 72: 1059-1063
- 2.
Dexametazonă la pacienții internați cu COVID-19.
N Engl J Med. 2021; 384: 693-704
- 3.
Asocierea dintre administrarea antagoniștilor IL-6 și mortalitatea în rândul pacienților spitalizați pentru COVID-19: o meta-analiză.
JAMA. 2021; 326: 499-518
- 4.
Tratamentul timpuriu al COVID-19 cu anakinra ghidat de nivelurile plasmatice ale receptorului plasminogenului urokinazei solubile: un studiu de fază 3 controlat, dublu-orb, randomizat.
Nat Med. 2021; 27: 1752-1760
- 5.
Terapii de țintire a kinazei Janus în reumatologie: o abordare bazată pe mecanisme.
Nat Rev Rheumatol. 2022; 18: 133-145
- 6.
Ruxolitinib în plus față de standardul de îngrijire pentru tratamentul pacienților internați în spital cu COVID-19 (RUXCOVID): un studiu de fază 3 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
Lancet Rheumatol. 2022; ()
- 7.
Baricitinib plus remdesivir pentru adulții spitalizați cu COVID-19.
N Engl J Med. 2021; 384: 795-807
- 8.
Tofacitinib la pacienții internați cu pneumonie COVID-19.
N Engl J Med. 2021; 385: 406-415
- 9.
Cine, ce și când – terapie eficientă pentru COVID-19 sever.
Lancet Rheumatol. 2022; 4: e2-e3
- 10.
Utilizarea inhibitorului JAK ruxolitinib în tratamentul limfohistiocitozei hemofagocitare.
Front Immunol. 2021; 12614704
Informații articol
Istoricul publicațiilor
Publicat: 29 martie 2022
Identificare
DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(22)00068-6
Drepturi de autor
© 2022 Elsevier Ltd. Toate drepturile rezervate.
ScienceDirect
Accesați acest articol pe ScienceDirect