Creșterea Institutului de Biologie a Cancerului

Un om de știință eminent din Yale și-a imaginat Institutul de Biologie al Cancerului din Yale. Un altul a adus-o la viață și i-a supravegheat creșterea. Vizionarul a fost Joseph „Yossi” Schlessinger, PhD, William H. Prusoff Profesor de Farmacologie, Catedra de Farmacologie și director fondator al Institutului de Biologie al Cancerului Yale (YCBI). Motorul creșterii a fost Mark Lemmon, PhD, FRS, David A. Sackler profesor de farmacologie, director adjunct al Yale Cancer Center și co-director al YCBI.

Când Dr. Lemmon a venit la Yale de la UPenn în 2015 pentru a începe YCBI, Institutul a constat dintr-un singur laborator de două persoane – al lui. Șase ani mai târziu, YCBI are șapte laboratoare dinamice pline cu 60 de oameni de știință, inclusiv un grup divers și talentat de 14 studenți absolvenți și 20 de postdoc. În plus, populația se umflă în fiecare vară, cu cohorte mari de studenți care primesc primul gust în cercetarea cancerului. Dr. Lemmon intenționează să adauge mai multe laboratoare în curând.

El și dr. Schlessinger au început cu un plan pentru institutul pe care sperau să îl adună. Planul a acoperit totul, de la strategia de recrutare la numărul de laboratoare și focalizarea științifică a fiecăruia. Planul a cerut, de asemenea, ca laboratoarele să colaboreze intens, nu numai între ele, ci și cu celelalte institute de cercetare din Yale West Campus și Yale Cancer Center. Dr. Lemmon a vrut ca oamenii de stiinta de la YCBIs sa inteleaga biologia de baza care sta la baza tuturor cancerelor, pentru a completa munca excelenta facuta in laboratoarele Yale Cancer Center cu privire la toate tipurile de cancer. Scopul a fost ca YCBI să folosească descoperirile din știința de bază pentru a aduce o lumină nouă asupra fiecărei fațete a biologiei cancerului și apoi să traducă acele descoperiri în noi medicamente și tratamente pentru toate tipurile de cancer.

Un plan ambițios. Șase ani mai târziu, multe dintre ele au fost realizate, dar mai sunt multe de făcut. Succesul rapid este de remarcat, dar mai ales ținând cont de modul în care a reușit Dr. Lemmon. Modelul tipic pentru pornirea unui institut mare de la zero este angajarea unor oameni de știință renumiți pentru a oferi credibilitate instantanee. Dr. Lemmon a renunțat la acel model pentru ceva mai riscant. El a recrutat tineri cu potențial științific nelimitat și le-a oferit primele lor laboratoare. „Vrem să angajăm oameni ca investiție în viitorul cercetării cancerului la Yale”, a spus el la acea vreme.

A investit bine, construind institutul în jurul unor tineri oameni de știință pe care îi numește „superstaruri”. El o descrie pe prima recrută, Kathryn Ferguson, PhD, profesor asociat de farmacologie, drept „un pic o înșelăciune, deoarece se întâmplă să fie soția mea”. Dr. Ferguson, care colaborează adesea cu Dr. Lemmon, studiază mecanismele moleculare detaliate care reglează semnalizarea și este deosebit de bine cunoscută pentru munca sa asupra modului în care acționează medicamentele cu anticorpi precum cetuximabul. Următorul recrut al Dr. Lemmon a fost un medic-om de știință direct de la un post-doctorat la Harvard Medical School, Daryl Klein, MD, PhD, profesor asistent de farmacologie.

„Noi patru – Yossi, eu, Kathryn și Daryl – suntem cu toții concentrați pe semnalizare”, a spus dr. Lemmon, „ceea ce înseamnă înțelegerea modului în care un anumit subset de proteine ​​de pe suprafața celulei direcționează creșterea celulelor sau limitează creșterea celulelor. Aș spune că noi patru alcătuim unul dintre grupurile de frunte din lume în acest domeniu.”

Dr. Lemmon a împărțit biologia cancerului în procese cheie și a recrutat oameni de știință pentru a începe laboratoare în fiecare dintre acele zone. Toți erau tineri postdoc și acceptau primele posturi de facultate. Pentru cromozomi, aceasta a fost Lilian Kabeche, dr., profesor asistent de biofizică moleculară și biochimie și cea mai nouă adăugare la Institut. „Dr. Kabeche lucrează pentru a înțelege modul în care celulele răspund la erorile din ADN-ul lor și modul în care căile de corectare a acestor erori diferă în cancer, ceea ce poate duce la defecte ale ADN-ului și ale genomului”, a spus dr. Lemmon. „Ea și-a început laboratorul cu doar șase luni înainte de pandemie și își scrie deja primele lucrări ale laboratorului.”

ADN-ul este transcris în ARN, a continuat Dr. Lemmon, pentru a da transcriptomul, care este colecția tuturor ARN-urilor dintr-o celulă. „Transcriptomul este incredibil de complex, iar defectele de a-l menține sub control provoacă cancer – așa că acesta este următorul aspect de studiat după cromozom”, a spus dr. Lemmon. Pentru a explora ARN-urile și transcriptomul, el l-a recrutat pe Claudio Alarcón, dr., profesor asistent de farmacologie.

Nivelul dincolo de ARN implică proteine ​​și proteomul, setul complet de proteine ​​exprimate de o celulă. În cancer, proteinele și proteomul au luat-o deseori peste cap. „Am recrutat un lider mondial în înțelegerea modului în care întregul proteom este remodelat”, a spus dr. Lemmon. Acest om de știință este Yansheng Liu, PhD, profesor asistent de farmacologie. „El poate să se uite de fapt la fiecare proteină din celulă cu tehnici de spectrometrie de masă și să vadă cum modificările genetice au alterat biochimia celulei.”

Acest lucru l-a adus pe Dr. Lemmon la ceea ce el a numit „organismul, animalul. Acolo am recrutat un alt superstar, Mandar Muzumdar [MD, Assistant Professor of Genetics, Scientific Director of the Center for Gastrointestinal Cancers at Smilow Cancer Hospital and Yale Cancer Center, and CoDirector of the Pancreas Program].” Dr. Muzumdar creează modele inovatoare de șoarece pentru a studia dezvoltarea cancerului cauzat de defecte în genetică, semnalizare, repararea ADN-ului, proteom și metabolism.

Dr. Lemmon se așteaptă să adauge încă patru sau cinci laboratoare până în 2025 în domeniile metabolismului, imunologiei, biologiei chimice, epigeneticii și înțelegerii rețelelor complexe din punct de vedere matematic. Fiecare căutare atrage peste 200 de aplicații. Trucul nu este doar de a identifica cei mai buni oameni, ci de a identifica oameni de stiinta grozavi care, de asemenea, se vor integra bine cu Cancer Centers nevoile stiintifice, a spus dr. Lemmon. „Dacă un sector din aspectele clinice ale Centrului de Cancer devine entuziasmat de cercetarea de bază a candidatului, este o potrivire bună. Recrutarea este un efort de echipă, cu contribuția directorului și a directorilor asociați ai Centrului de Cancer.”

Toți oamenii de știință de bază de la institut lucrează cu clinica în minte. De asemenea, ei colaborează intens unul cu celălalt și cu alte institute și centre de la Yale. „Știm cu toții ce se întâmplă în laboratorul fiecăruia într-un stadiu incipient”, a spus dr. Lemmon, „și orice întrebare pe care o puneți va primi răspuns la mai multe niveluri. Merge bine.”

Menționează câteva statistici drept dovezi. În 2021, banii granturilor Institutului doar de la National Institutes of Health au ajuns la 5 milioane de dolari. „Este destul de fenomenal”, a spus el. De la înființarea YCBI, membrii au publicat aproximativ 100 de lucrări, inclusiv cel puțin una pe an în prestigioase reviste Nature, Science și Cell. „Având în vedere dimensiunea Institutului”, a spus dr. Lemmon, „este destul de impresionant, pentru că aceste lucruri nu apar nimănui prea des.”

Lucrarea recentă a Dr. Klein Nature a descris descoperirile echipei sale despre molecula oncogenă ALK (limfom kinaza anaplazică), cunoscută pentru a conduce neuroblastoamele pediatrice și alte tumori ale creierului și ale sistemului nervos central. Nimeni nu știa cum arată partea comutabilă a moleculei sau cum funcționează, așa că ALK nu a putut fi vizat. „Încercarea de a rezolva această parte a structurii ALK a părut inutilă”, a explicat dr. Klein. „Toată lumea a stat departe de el, pentru că este în mare parte glicină.”

„Când biologii structurali văd o regiune de glicine într-o proteină”, a spus dr. Klein, „în general credem că este pur și simplu flocă și dezordonată – nu există nicio structură reală acolo, așa că regiunile nu ar forma niciodată cristale ordonate.” I-a cerut unui student să încerce oricum, aşteptându-se să fie un exerciţiu instructiv de eşec.

Studentul a găsit cristale. După ce și-a ridicat falca, dr. Klein a predat proiectul unui post-doctorat din laboratorul său, Tongqing Li, care a petrecut cinci ani optimizând cristalele, difractând razele X cu ele folosind instalația de raze X a Institutului și folosind matematica pentru a rezolva problema. structura. „Toate aceste glicine pe care le-am prezis că vor fi dezordonate sunt de fapt foarte ordonate”, a spus dr. Klein. „Foarte foarte comandat. Aceasta a fost marea surpriză structurală, complet neașteptată – și partea pe care toată lumea o ignorase s-a dovedit a conține „comutatorul” ALK”.

Cu structura acum vizibilă, oamenii de știință au putut vedea cum funcționează ALK. „Avem structura și planul și știm cum este activat ALK”, a explicat dr. Klein, „deci vrem să facem anticorpi de proiectare și să îi punem să inhibe ALK exact așa cum ne dorim. Avem deja câțiva potențiali candidați.” În cele din urmă, se așteaptă ca această abordare să fie utilizată împotriva neuroblastomului pediatric.

O lucrare recentă Nature de la laboratoarele Dr. Lemmon și Ferguson răspund la o întrebare care ia nedumerit de mult timp pe cercetători: de ce mulți pacienți cu cancer pulmonar cu mutații ale receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) răspund bine la inhibitorii EGFR, dar aceste medicamente nu funcționează deloc pe glioblastoamele cu mutații în aceeasi molecula?

Echipele lor au descoperit că mutațiile EGFR observate în glioblastoame schimbă modul în care semnalează EGFR, mai degrabă decât să activeze pur și simplu receptorul. EGFR poate răspunde în mod normal diferit la cei șapte liganzi diferiți ai săi. „În mod remarcabil, cu mutațiile observate în glioblastom, EGFR nu mai poate spune de ce ligand a fost activat”, a spus dr. Lemmon. „Așadar, nu credem că aceste mutații conduc cancerul în sine, dar cresc probabilitatea ca acesta să se formeze prin schimbarea distribuției tipurilor de celule. Acesta poate fi motivul pentru care inhibitorii receptorului EGF nu ajută – rolul EGFR în dezvoltarea cancerului ar putea fi trecut de mult în momentul în care tumora este văzută.” Într-o zi, a adăugat el, ar putea fi posibil să se corecteze aceste defecte de semnalizare timpurie cu un medicament de tip anticorp și să se prevină formarea de glioblastom sau alte tipuri de cancer în care sunt observate mutații similare.

Dr. Liu face cercetări inovatoare în spectrometrie de masă și proteomică. Folosind proteomica și un Orbitrap Fusion Lumos, cel mai rapid spectrometru de masă disponibil, el poate defini componentele proteice ale celulei, cum se schimbă în timp și cum sunt modificate chimic – toate cu o precizie remarcabilă. Acest lucru oferă detalii fără precedent asupra biochimiei celulelor, care este vitală pentru cercetarea cancerului și proiectarea terapeutică viitoare.

Un indiciu clar al expertizei sale esențiale este că el este singurul membru al YCBI în proiecte de colaborare cu toată lumea din institut. El lucrează cu dr. Lemmon și Ferguson pentru a înțelege fosforilarea legată de semnal în EGFR. El lucrează cu Dr. Kabeche pentru a identifica locuri importante de fosforilare legate de ciclul celular și cu Dr. Alarcón pentru a identifica evenimentele de fosforilare a proteinelor importante în controlul modificării ARN. El și dr. Muzumdar se uită la modificările proteomului cauzate de mutațiile KRAS într-o linie de celule pancreatice. El lucrează, de asemenea, cu Dr. Klein pentru a înțelege mai bine structurile proteinelor.

„Am un program puternic de cercetare independent și întrebări interesante în proteomică la care laboratorul meu răspunde”, a spus dr. Liu. „Dar sunt, de asemenea, atât de fericit să îmbrățișez efortul de colaborare și să fac știință împreună cu alți IP [principal investigators] din cauza intereselor noastre științifice reciproce.”

„Suntem un grup de oameni de știință de bază și medici-oameni de știință”, a spus dr. Lemmon, „care studiază elementele fundamentale ale biologiei cu mai mult de jumătate de ochi pe aplicațiile clinice, astfel încât să putem înțelege cum să o rezolvăm atunci când apare. a mers prost in cancer. Aceasta rezumă viziunea și misiunea de bază a Institutului.”

Leave a Comment

Your email address will not be published.