Noile metode pot face terapiile CAR mai eficiente pentru pacienții cu LLC

Rezultatele cercetării sugerează că terapia cu celule T CAR poate depăși defectele celulelor T cauzate de leucemia limfocitară cronică, cu remisiile care pot dura mai mult de un deceniu pentru pacienții cu încărcătură semnificativă de boală atunci când sunt tratați cu celule T CD4+ CAR.

Deși leucemia limfocitară cronică (LLC) a fost printre primele boli tratate cu terapii experimentale cu celule T cu receptorul de antigen himeric (CAR) în studiile clinice, un produs CAR T nu a fost încă aprobat pentru utilizare în LLC. Dar anchetatorii continuă să caute modalități mai eficiente de a extinde aceste tratamente la această populație de pacienți și de a trata pacienții cu boală avansată și/sau cu risc ridicat, potrivit unei prezentări în timpul celei de-a 4-a reuniuni europene a celulelor T CAR EMBT-EHA.1

Rezultatele cercetării sugerează că terapia cu celule T CAR poate depăși defectele celulelor T cauzate de LLC, cu remisiile care durează posibil mai mult de un deceniu pentru pacienții cu o povară semnificativă a bolii atunci când sunt tratați cu celule T CD4+ CAR.2 Cu toate acestea, în comparație cu alte condiții de boală cu produse CAR T aprobate, ratele de supraviețuire și de răspuns pentru pacienții cu LLC tratați cu terapie cu celule CAR T au fost până acum inferioare. Produsele CAR T actuale testate în LLC au demonstrat, de asemenea, o expansiune și persistență slabe a celulelor T, precum și epuizarea celulelor T,3 care este afectată în continuare de tratamentele anterioare ale pacienților.

„Credem că faptul că există aceste defecte intrinseci ale celulelor T explică într-un fel de ce vedem, probabil, răspunsuri mai puțin bune în această boală din punct de vedere istoric decât am văzut în limfomul difuz cu celule B mari, acut. leucemie limfoblastică și mielom”, a spus John G. Gribben, MD, DSc, FRCP, FMedSci, profesor Hamilton Fairley de Oncologie Medicală la Barts Cancer Institute din Londra, Anglia.

Gribben a explicat în prezentarea sa că metodele care sunt investigate în prezent pentru a îmbunătăți răspunsurile la terapia cu celule T CAR în LLC includ îmbunătățirea sănătății și țintirea celulelor T înainte de fabricare și după perfuzie, combinarea unui produs cu modulatori imuni, inversarea epuizării celulelor T cu sistemul imunitar. inhibarea punctului de control și investigarea surselor alternative de celule CAR.

Îmbunătățirea eficacității CAR cu modulatorii imuno

Un studiu a sugerat că 5 sau mai multe cicluri de tratament cu ibrutinib (Imbruvica) înainte de tisagenlecleucel (CTL019; Kymriah) ar putea îmbunătăți extinderea producției de CAR T, ducând la o mai bună ucidere a LLC la modelele murine. Pacienții tratați cu ibrutinib au prezentat o supraviețuire superioară și capacitate proliferativă in vitro. Studiul a sugerat că ibrutinib și tisagenlecleucel ar putea fi sinergice.4

Un mic studiu pilot la Centrul de Cercetare a Cancerului Fred Hutchinson din Seattle, Washington, a analizat utilizarea concomitentă a terapiei cu celule T CAR direcționate de ibrutinib și CD19 la pacienții pretratați intens cu LLC cu insuficiență anterioară de ibrutinib. S-au observat rezultate mai bune ale răspunsului la pacienții care au fost tratați cu ibrutinib, cu o rată de supraviețuire fără progresie (PFS) la un an de 59%, o rată de supraviețuire globală la un an de 86%, o rată de răspuns global la 4 săptămâni (ORR). ) de 83% și o rată de negativitate a bolii reziduale minime (MRD) de 61%.5

Studiul de fază 1/2 TRANSCEND-CLL-004 (NCT03331198) în curs de desfășurare explorează utilizarea lisocabtagene maraleucel (liso-cel) la pacienții cu LLC recidivă sau refractară pretratată, inclusiv cei care au eșuat atât la un inhibitor Bruton de tirozin kinaza, cât și la venetoclax. (Venclexta).6 Pentru acest produs CAR T, pacienții au suferit leucafereză pentru celulele T CD4+ și CD8+ care au fost amestecate împreună pentru activare și transducție. Componentele celulelor T CD4+ și CD8+ CAR+ au fost administrate separat, în doze egale, ceea ce era de așteptat să reducă incidența și severitatea sindromului de eliberare de citokine și a evenimentelor neurologice.1,6

Datele din partea de fază 1 a studiului au arătat că, printre 22 de pacienți cu LLC recidivat sau refractar, pretratați puternic, ORR a fost de 82%, inclusiv răspunsuri complete sau răspunsuri complete cu recuperare hematologică incompletă (CR/CRi) în 46% și răspunsuri parțiale ( PRs) în 36%. Saizeci si opt la suta dintre pacienti au avut un raspuns rapid in 30 de zile. Șapte pacienți au finalizat studiul de 24 de luni și toți acești pacienți și-au menținut răspunsul. În plus, a existat o rată ridicată a MRD nedetectabile în acest grup: 75% (sânge) și 65% dintre pacienți (măduvă). Mediana PFS a fost de 18 luni (IC 95%, 3,0-neatins).6

Gribben a remarcat că răspunsul și PFS au fost mai bune decât au fost observate istoric cu terapia cu celule T CAR în LLC, dar mai era loc de îmbunătățire.

Într-un grup de 19 pacienți din studiu care au primit ibrutinib prin leucafereză și timp de cel puțin 90 de zile după perfuzia de liso-cel, 18 pacienți au răspuns la tratament și în decurs de 30 de zile de la tratamentul cu liso-cel. CR/CR au fost observate în 63% și PR în 32%. Șaisprezece pacienți și-au menținut răspunsul, sau răspunsul s-a îmbunătățit, mai mult de 6 luni. MRD nedetectabilă a fost realizată în sânge la 89% dintre pacienți și în măduva osoasă la 79%.7

Luând în considerare noile forme de terapie cu CAR

Gribben a spus că utilizarea celulelor ucigașe naturale (NK) în locul celulelor T pentru terapia CAR ar putea permite un produs alogenic, disponibil la raft, ceea ce ar duce la un cost potențial mai mic. În plus, există o șansă pentru un risc mai mic sau deloc de apariție a bolii grefă-vs-gazdă cu această abordare.

Nicio terapie CAR-NK nu a fost aprobată pentru utilizare în vreo malignitate hematologică și sunt încă relativ la început de dezvoltare. Un studiu de fază 1/2 (NCT03056339) a unei terapii anti-CD19 CAR-NK este în desfășurare pentru pacienții cu tumori maligne limfoide cu celule B. Datele de la 11 pacienți evaluabili tratați în studiu au arătat că pacienții au primit celule NK derivate din sângele din cordonul ombilical cu HLA nepotrivite, care au fost transduse cu vectori retrovirali, extinse și apoi perfuzate la 1 din 3 niveluri de doză diferite. Opt pacienți (73%) au răspuns la terapia CAR-NK, cu RC în 7 (64%).8

Cu toate acestea, Gribben a remarcat că, odată cu urmărirea ulterioară și într-un grup puțin mai mare de pacienți (n = 35), rata de răspuns a fost mai mică la 49%, cu CR de 34%,1 „sugerând că mai este de lucru în termeni. de a maximiza cu adevărat capacitatea acestora [CAR-NK] celulele T pentru a genera răspunsuri durabile în mai multe [patients with] CLL”, a spus Gribben.

O altă terapie CAR NK în curs de dezvoltare este FT596, o terapie direcționată CD19, țintită de multiantigen, disponibilă, indusă de celule stem pluripotente. În rezultatele unui studiu de fază 1 (NCT04245722) al terapiei CAR-NK, 13 din 20 de pacienți cu limfoame cu celule B recidivante/refractare au răspuns la tratamentul cu cel puțin 90 de milioane de celule FT596, iar 10 dintre cei 13 respondenți au rămas ca răspuns la timpul de întrerupere a datelor.9

Privind rolul viitor al terapiilor CAR în LLC

Gribben a făcut referire la dezbaterea din afecțiunile hematologice maligne cu privire la plasarea ideală a terapiei cu celule T CAR, în special în ceea ce privește transplantul de celule stem. În studiile efectuate pe pacienți cu boală cu risc ridicat, pretratată intens, „observăm o supraviețuire bună fără progresie. [with CD19-directed CAR T-cell therapy],5-7 dar bineînțeles că trebuie comparat [with] ceea ce știm se întâmplă în contextul transplantului de celule stem alogene”, a spus el.

El a sugerat, de asemenea, că ar putea exista și un rol pentru anticorpii bispecifici emergenti pentru această populație de pacienți, cum ar fi utilizarea epcoritamabului, un anticorp bispecific CD3 și CD20. Rezultatele preliminare ale studiului EPCORE CLL-1 (NCT04623541) au arătat răspunsuri pentru o populație pretratată intens de pacienți cu LLC cu risc ridicat, care a inclus 1 CR și 3 PR. În plus, profilul de siguranță a fost gestionabil cu cazurile timpurii de sindrom de eliberare de citokine care au putut fi rezolvate.10

„Acesta ar putea fi o abordare la care ne putem gândi în viitor și, din nou, să ne gândim unde se poate potrivi un anticorp bispecific față de utilizarea unei celule T CAR [therapy]”, a spus Gribben.

REFERINȚE:

1. Gribben JG. CART-uri emergente în LLC. Prezentat la: EMBT-EHA 4th European CAR T-cell Meeting; 10-12 februarie 2022; virtual.
2. Melenhorst JJ, Chen GM, Wang M, et al. Remisii de leucemie de un deceniu cu persistența celulelor T CD4+ CAR. Natură. 2022; 602 (7897): 503-509. doi: 10.1038 / s41586-021-04390-6

3. Riches JC, Davies JK, McClanahan F, et al. Celulele T de la pacienții cu LLC prezintă caracteristici ale epuizării celulelor T, dar păstrează capacitatea de producere de citokine. Sânge. 2013;121(9):1612-1621. doi:10.1182/ blood-2012-09-457531

4. Fraietta JA, Beckwith KA, Patel PR, et al. Ibrutinib îmbunătățește grefarea celulelor T receptorului antigen himeric și eficacitatea în leucemie. Sânge. 2016;127(9):1117-1127. doi:10.1182/blood-2015-11-679134 5. Gauthier J, Hirayama AV, Purushe J, et al. Fezabilitatea și eficacitatea celulelor CAR T vizate de CD19 cu ibrutinib concomitent pentru LLC după eșecul ibrutinib. Sânge. 2020;135(19):1650-1660. doi:10.1182/ sânge.2019002936

6. Siddiqi T, Soumerai JD, Dorritie KA, et al. Studiul de fază 1 TRANSCEND CLL 004 al lisocabtagen maraleucel la pacienții cu LLC sau SLL recidivat/refractar. Sânge. Publicat online 26 octombrie 2021. doi:10.1182/blood.2021011895

7. Wierda WG, Dorritie KA, Munoz J, et al. Transcend CLL 004: cohorta de faza 1 de lisocabtagene maraleucel (liso-cel) în combinație cu ibrutinib pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică recidivă/refractară (R/R)/limfom limfocitar mic (LLC/SLL). Prezentat la: 2020 ASH Annual Meeting and Exposition; 5-8 decembrie 2020; virtual. Rezumat 544. https://bit.ly/3LU054F

8. Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Utilizarea celulelor ucigașe naturale transduse cu CAR în tumorile limfoide CD19-pozitive. N Engl J Med. 2020; 382 (6): 545-553. doi: 10.1056 / NEJMoa1910607
9. Bachanova V, Ghobadi A, Patel K, et al. Siguranța și eficacitatea FT596, o terapie cu celule CD19 CAR NK de primă clasă, țintită pe mai multe antigene, disponibilă, derivată din iPSC în limfomul cu celule B recidivat/refractar. Prezentat la: 2021 ASH Annual Meeting and Exposition; 10-13 decembrie 2021; Atlanta, GA. Rezumat 823. https://bit.ly/3JRv8Mp

10. Kater AP, Christensen JH, Bentzen HH, et al. Epcoritamab subcutanat la pacienții cu leucemie limfocitară cronică recidivă/refractară: rezultate preliminare ale studiului Epcore CLL-1. Prezentat la: 2021 ASH Annual Meeting and Exposition; 10-13 decembrie 2021; Atlanta, GA. Rezumat 2627. https://bit.ly/3hbB32C

Leave a Comment

Your email address will not be published.