Ștergerea proteinelor schimbă macrofagele la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi

Boala coronariană este cauza numărul 1 de deces în SUA și începe de obicei cu o acumulare cumulată de placă în celulele endoteliale ale arterei coronare.

În starea sănătoasă, macrofagele circulă în mod obișnuit în tot corpul pentru a examina și elimina lipidele oxidate potențial patogene. Dacă există un exces de lipide oxidate, macrofagele se vor infiltra în peretele endotelial unde se pot diferenția pentru a forma celule spumoase rezidente care ulterior eliberează citokine proinflamatorii solicitând mai multe macrofage să vină la locul acumulării plăcii. Metaloproteinazele sunt, de asemenea, secretate de celulele spumoase. În cele din urmă, acest proces poate duce la o ruptură cu un eveniment cardiovascular letal asociat.

Cercetătorii s-au concentrat pe înțelegerea genelor și proteinelor care controlează conversia macrofagelor în celule spumoase, în legătură cu procesul de boală a aterosclerozei.

Acum, oamenii de știință de la Universitatea din Connecticut au făcut progrese în înțelegerea rolului canalului TRPM2 care poate fi vizat în contextul aterosclerozei, așa cum raportează în ediția din 28 martie 2022 din Cercetare Cardiovasculară Natură.

Investigatorul principal, Lixia Yue, profesor asociat la departamentul de biologie celulară de la Universitatea din Connecticut, a spus Știința BioWorld„Ateroscleroza este cauza multor procese ale bolii, cum ar fi atacurile de cord și accidentul vascular cerebral ischemic, iar macrofagul joacă un rol foarte critic în aterogeneză. Partea interesantă a studiului nostru este că pierderea TRPM2 în macrofagele șoarecilor ApoE-/- tratați cu dieta cu grăsimi inhibă dezvoltarea aterosclerozei umane.

„CD36 leagă LDL oxidat și activează TRPM2, care apoi formează o buclă pozitivă pentru a crește absorbția lipidelor oxidate și dezvoltarea ulterioară a celulelor de spumă în pereții arteriali, caracteristice dezvoltării aterosclerozei. Când macrofagele preiau prea mult LDL oxidat, ele devin celule spumoase. , care se află în interiorul peretelui vaselor de sânge. Acestea sunt foarte importante în ceea ce privește producerea ulterioară a citokinelor inflamatorii care perpetuează aspectul de aterogeneză și aceasta este cea mai importantă parte din perspectiva cercetării de bază. Practic sperăm că TRPM2 poate fi vizat în viitor pentru oprirea procesului aterogen”.

Cercetatorii descriu rolul necesar al TRPM2 in ateroscleroza asociata cu dieta bogata in grasimi folosind un model clasic de ateroscleroza ApoE-/- mouse-ului. În general, LDL oxidat legat de lipide este legat de CD36, care activează apoi TRPM2 vecin în cadrul aceleiași membrane plasmatice. Aceasta formează o buclă pozitivă care stimulează formarea celulelor spumoase, chemotaxia monocitelor și o absorbție mai mare a lipidelor oxidate.

Din punct de vedere istoric, cei 28 de membri cunoscuți ai superfamiliei potențialului receptor tranzitoriu (TRP) au fost cei mai cunoscuți pentru rolurile lor dominante în sistemele senzoriale (durere, temperatură, feromoni, gust, etc…). Canalele TRP sunt activate de o mare varietate de liganzi/stimuli pentru a permite importul general neselectiv de cationi în celulă.

TRPM2 este unic printre membrii superfamiliei TRP ca fiind sensibil și activat de unul dintre vinovații care afectează cei mai mari ucigași, lipidele oxidate în contextul aterosclerozei și al evenimentelor ulterioare – atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale ischemice.

Yue a explicat că CD36 are un loc de legare pentru LDL oxidat și că acesta poate activa apoi TRPM2 pentru a face o buclă de feedback pozitiv pentru creșterea absorbției lipidelor oxidate, ceea ce crește formarea de celule de spumă și acest lucru duce la o eliberare semnificativă a multor citokine. care atrag mai multe monocite la peretele vaselor de sânge, stimulând din nou bucla de feedback patogen. Șoarecii ApoE-/- knockout au fost utilizați ca model comun de ateroscleroză, în general, deoarece atunci când șoarecii ApoE-/- sunt hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, lipidele sunt menținute la un nivel foarte ridicat.

Yue a studiat funcția canalelor TRP în contextul bolilor cardiovasculare de peste 10 ani și s-a concentrat tot mai mult pe înțelegerea rolului potențial al acestor canale în ateroscleroză. În acest studiu, Yue și colaboratorii au vrut să înțeleagă dacă TRPM2 joacă un rol în acest proces de ateroscleroză.

Pentru a face acest lucru, anchetatorii au examinat ce se întâmplă în prezența sau absența TRPM2 într-un model de șoarece de ateroscleroză (șoareci ApoE-/- knockout hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi). Când au făcut șoarecele dublu knockout (ApoE-/- și TRPM2-/-), au descoperit că ateroscleroza în aorta acestor șoareci a fost redusă semnificativ prin absența TRPM2.

Yue a explicat că, în mod surprinzător, șoarecii TRPM2 knockout au părut relativ sănătoși și normali. Au atât un knockout global TRPM2, cât și un knockout TRPM2 specific macrofagelor. Prin utilizarea acestor șoareci, anchetatorii au putut determina că TRPM2 acționa în interiorul macrofagului pentru a afecta riscul de ateroscleroză.

În continuare, anchetatorii plănuiesc să confirme dacă acest lucru se întâmplă în mod similar în monocitele umane. Ei intenționează, de asemenea, să lucreze cu medicii pentru a examina dacă există corelații între nivelurile de exprimare a TRPM2 cu ateroscleroza.

Yue a subliniat: „Este prima dată când TRPM2 a fost implicat ca central în generarea aterosclerozei mediată de lipide oxidate. Au existat alte studii care arată că stresul oxidativ activează TRPM2, dar nimeni nu l-a examinat în contextul unui model de ateroscleroză înainte de acest studiu.”

Leave a Comment

Your email address will not be published.