Cum hipoxia tumorală suprimă răspunsul imun

O echipă de cercetători de la Institutul pentru protecția țesuturilor și inflamației din New England de la Universitatea Northeastern a făcut progrese în determinarea modului în care reglarea adenozinei în micromediul tumorii hipoxice influențează răspunsurile celulare la imunoterapie.

Celulele reglează în mod constant fiecare aspect al creșterii celulare cu căi de semnalizare complexe și puncte de control pentru a se asigura că totul funcționează normal. Când celulele observă ceva străin sau dăunător, cum ar fi celulele canceroase, își activează răspunsul imunitar pentru a elimina răul. Cu toate acestea, cancerul s-a adaptat pentru a depăși acest răspuns, ceea ce permite celulelor canceroase să devină tumori letale.

Kai Beattie este un student de licență și lucrează sub conducerea lui Michail Sitkovsky și Stephen Hatfield la Institutul pentru protecția țesuturilor și inflamației din New England.

Cu amabilitatea Nuria Roxana Romero Navarrete

Celulele T (roz) infiltrează o tumoare de sân murină injectată ortotopic cu expresie diferențială a ectoenzimei CD73 generatoare de adenozină (galben). DAPI (albastru).

Beattie și colegii lor lucrează pentru a elucida mecanismele evolutive conservate de evaziune imună și diseminare metastatică exploatate de celulele canceroase. El va discuta astăzi descoperirile echipei sale în timpul unei prezentări a posterului la reuniunea anuală a Societății Americane pentru Biochimie și Biologie Moleculară din 2022, organizată împreună cu conferința de biologie experimentală din Philadelphia.

„Studiul bazelor moleculare ale cancerului este deosebit de intrigant pentru mine, deoarece reprezintă un puzzle biologic imposibil de dificil, care este produsul final al evoluției darwiniste”, a spus Beattie. „Când studiem căile biochimice îmbogățite în tumori, începem de fapt să înțelegem mecanismele străvechi de supraviețuire. Acesta este cazul semnalizării hipoxie-adenozinergice și tranziției epitelial-mezenchimale.”

Celulele canceroase depășesc răspunsul imunitar prin schimbarea mediului înconjurător pentru a crea mediul ideal pentru creșterea tumorii.

Hipoxia tumorală este atunci când celulele canceroase au niveluri scăzute de oxigen, deoarece consumă oxigen pentru a crește mai repede decât poate produce organismul mai mult oxigen. La fel cum atunci când ne antrenăm, respirăm mai repede pentru a obține mai mult oxigen, atunci când celulele cresc mai repede, au nevoie de mai mult oxigen.

Hipoxia tumorală reglează în creștere răspunsul hipoxic al organismului, inclusiv creșterea cantității de factor 1 inductibil de hipoxie sau HIF-1, alfa, care la rândul său produce adenozină extracelulară. Aceste niveluri crescute de adenozină se leagă de receptorii de adenozină A2A, numit pe scurt A2AR și suprimă răspunsul imun anti-tumoral al organismului, permițând celulelor canceroase să continue să crească fără ca răspunsul imunitar să stea în cale.

Kai Beattie a făcut munca pe care o va prezenta la reuniunea anuală ASBMB în timp ce era licență la Universitatea Northeastern. El a creditat tehnicianul de cercetare Nuria Roxana Romero Navarette pentru mentorat excelent și intelectul științific și Anushka Dongre, profesor asistent, pentru colaborarea cu Institutul de protecție a țesuturilor și inflamației din New England la proiect.

Beattie și colegii studiază calea de semnalizare A2AR și modul în care această cale ar putea fi valorificată pentru a permite răspunsuri antitumorale. Cercetarea lui Beattie se concentrează în mod special pe înțelegerea mecanismului prin care HIF-1ɑ crește nivelul de adenozină. O mai bună înțelegere a legăturii dintre HIF-1ɑ și nivelurile de adenozină va adăuga un alt mecanism potențial de reglare pentru programarea răspunsului anti-tumoral.

În timp ce studia mecanismul HIF-1ɑ, Beattie a descoperit enzime generatoare de adenozină și modificări ale metabolismului adenozinei atunci când sunt induse condiții hipoxice. Folosind cancerul de sân murin epitelial și celulele de carcinom cvasi-mezenchimal, el și echipa sa au găsit o diferență remarcabilă în enzimele adenozinergice și factorii de transcripție de tranziție epitelial-mezenchimală în timpul hipoxiei.

Lucrările viitoare ale lui Beattie și colegilor se vor concentra pe validarea descoperirilor sale în agregatele celulare 3D care pot imita țesuturi (sferoizi) și în modele preclinice de șoarece, potențial folosind metode de editare a genelor pentru a stabili proteinele cheie implicate în tratamentul anti-hipoxie-HIF-1ɑ-A2AR .

Beattie a spus că mesajul de până acum al muncii sale este următorul: „Semnalizarea dependentă de hipoxie în contexte neoplazice reprezintă unul dintre multele semne distinctive fiziopatologice ale cancerului care sunt esențiale pentru carcinogeneză și dezvoltarea rezistenței terapeutice. Cunoștințele noastre despre aceste capacități biologice se pot traduce direct în dezvoltarea de tratamente care, în cazul semnalizării hipoxiei-adenozinergice, sporesc imunitatea anticancer prin eliberarea de limfocite citotoxice cu reactie tumorală din imunosupresie.”

Beattie continuă să lucreze voluntar la New England Inflammation and Tissue Protection Institute și a început cercetările la Broad Institute din MIT și Harvard. El plănuiește să continue să exploreze biologia cancerului în pregătirea pentru a aplica pentru doctorat. programe cu accent pe abordări genetice și genomice funcționale.

Kai Beattie voi prezentați această cercetare între orele 12:45 și 14:00 duminică, 3 aprilie, în Sala Expoziției/Postere A–B, Pennsylvania Convention Center (Poster Board Number A346) (abstract).

Leave a Comment

Your email address will not be published.