Terapia genetică arată un succes modest pentru orbirea genetică

SEATTLE – Cele mai recente date dintr-un studiu clinic de fază 3 arată că terapia genică poate contracara degenerarea vizuală asociată cu neuropatia optică ereditară Leber (LHON). Terapia, administrată prin injecție intravitreală, folosește un vector viral adeno-asociat pentru a furniza o copie corectată a genei mitocondriale ND4 mutante.

LHON este o mutație mitocondrială rară, moștenită matern, care poate provoca orbire, cel mai frecvent la bărbați tineri, deși nu se întâmplă la toți indivizii cu mutația. Afecțiunea începe adesea cu orbirea unui ochi, însoțită sau urmată la scurt timp de orbirea celui de-al doilea ochi. Cercetătorii cred că vectorul viral injectat este preluat de celulele ganglionare a retinei, unde gena mutantă interferează cu vederea. Odată sintetizată, o secvență de direcționare a mitocondriilor facilitează transportul proteinei către mitocondrii.

Protocolul studiului prevedea injectarea terapiei într-un ochi și a unui placebo în celălalt, folosind pacientul ca control placebo. Rezultatele la ochiul tratat au fost încurajatoare, deși modeste. „Acest lucru nu este o problemă. Dar pentru oamenii a căror viziune este devastată de această boală, este cu siguranță un prim pas”, a spus Nancy J. Newman, MD, în timpul unei conferințe de presă organizate pe 29 martie înainte de 2022. reuniunea anuală a Academiei Americane de Neurologie.

Newman a remarcat, de asemenea, o constatare surprinzătoare: îmbunătățirea vizuală a avut loc și în ochiul de control placebo. Acest lucru a fost observat în studiile anterioare, numite RESCUE și REVERSE, și studiile de urmărire la maimuțe au găsit vector viral în ochiul neafectat la 3-6 luni după o injecție. „Acest lucru ar implica un fel de transport în interiorul retrogradului în sus pe nervul optic opus, după trecerea în chiasma până la ochi, dar va fi nevoie de multă muncă pentru a ști exact cum se întâmplă asta”, a spus Newman.

Din păcate, studiul de fază 3 REFLECT a fost conceput înainte ca acest proces să fie înțeles. „Acesta nu a fost un studiu caz-control de persoană, a fost ocular. Și asta a fost o greșeală, pentru că se pare că există efecte asupra celui de-al doilea ochi. Nu avem aici controale naive care să nu fi primit niciunul. injectare în orice ochi.Asta e ceva ce vom face [do going] înainte”, a spus Newman.

În ciuda problemei cu placebo, rezultatele au fost încurajatoare. „Pacienții cărora li s-a injectat medicamentul la ambii ochi s-au descurcat mai bine decât cei cărora li s-a injectat un ochi cu medicament și un ochi li s-a injectat placebo, ceea ce sugerează un fel de efect de doză. Nu au existat alte evenimente adverse decât cele pe care ne-am aștepta de la injectare. [into] ochi. Cei tratați cu medicament au avut mai multă inflamație oculară, așa cum ar fi de așteptat, dar toți au fost tratați cu ușurință cu medicamente topice”, a spus Newman.

Care sunt efectele pe termen lung?

Natalia Rost, MD, care prezidează Comitetul de Știință AAN, a comentat după prezentare: „Suntem destul de impresionați de progresele în terapia genică. Întrebarea este, există indicii timpurii că această îmbunătățire a vederii va avea un efect de durată?”

Newman a răspuns că datele în curs de desfășurare din studiile anterioare sunt, de asemenea, încurajatoare în ceea ce privește efectul pe termen lung al tratamentului. La 4 ani, a existat o diferență de 16,5 litere echivalente pentru tratamentul precoce al studiului retinopatiei diabetice (ETDRS) între pacienții tratați și martorii de istorie naturală (P < .01), „care [does] sugerează că acest efect este menținut”, a spus Newman, care este profesor de oftalmologie și neurologie la Universitatea Emory, Atlanta.

Rost s-a întrebat, de asemenea, dacă ar fi posibil să capteze pacienții mai devreme în procesul lor de boală, în speranța de a contracara degenerarea înainte ca aceasta să devină suficient de gravă pentru a afecta vederea. Newman a răspuns notând o altă surpriză din cercetare. Studiile anterioare au arătat că intervenția în timp ce doar un singur ochi este afectat a avut un impact redus asupra răspândirii afecțiunii la al doilea ochi, „ceea ce a fost foarte dezamăgitor”, a spus Newman. Când au stratificat pacienții în funcție de timpul de la pierderea vederii, au descoperit că cei care au primit terapia la 6 luni sau mai târziu după pierderea vederii au avut răspunsuri mai bune decât cei care au fost tratați mai devreme.

Mecanismul acestei descoperiri contra-intuitive rămâne incert, „dar știm că în mod acut în această boală, când oamenii abia încep să-și piardă această viziune, în primele două luni, se umflă axonii din aceste celule ganglionare retiniene. Ipoteza noastră este că umflarea poate acționa de fapt ca o barieră pentru ca medicamentul să intre în ele înșiși în corpurile celulelor ganglionare retiniene și să fie transfectate. Deci, se dovedește că mai devreme ar putea să nu fie mai bine”, a spus Newman.

Studiul a inclus pacienți din 13 locații din întreaga lume; 48 au fost tratați bilateral și 50 tratați unilateral. Puțin sub 80% erau bărbați, vârsta medie a fost de 31,5 ani, iar durata medie a pierderii vederii a fost de 8,30 luni.

După 1,5 ani, îmbunătățirea acuității vizuale cel mai bine corectată între ochii afectați a doua a fost mai puternică în ochiul de tratament, echivalent cu +3 litere ETDRS. Primul ochi afectat sa îmbunătățit cu 19 litere ETDRS, iar al doilea ochi afectat sa îmbunătățit cu 16 (P < .0001). Îmbunătățirea ochilor placebo a fost de +13 litere ETDRS (P < .0001).

Rost a făcut parte dintr-un consiliu consultativ științific sau un consiliu de monitorizare a datelor pentru Omniox. Newman a consultat pentru GenSight, Santhera/Chiesi și Neurophoenix și a primit sprijin pentru cercetare de la GenSight și Santhera/Chiesi.

Acest articol a apărut inițial pe MDedge.com, parte a rețelei profesionale Medscape.

Leave a Comment

Your email address will not be published.